目的：观察水蛭素对高同型半胱氨酸（Hcy）大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）的作用机制。方法：50只SD大鼠，采用随机数字表法分为正常组、模型组和水蛭素3个不同剂量组（25、50、100 AT-U/mL）,每组10只。正常组予以普通饲料喂养，模型组及水蛭素组大鼠予以普通饲料及DL-蛋氨酸灌胃，造模21周，测血脂4项、血清Hcy,水蛭素组皮下注射水蛭素，2周后测血脂和Hcy,取胸主动脉组织。采用苏木精-伊红（HE）染色和免疫组织化学染色观察胸主动脉组织病理变化及B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（Bax）和胱天蛋白酶3（Caspase3）表达；实时荧光定量（RT-qPCR）检测Bcl-2、Bax和Caspase3的mRNA表达。结果：水蛭素各剂量组三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的含量显著降低（P＜0.01）,水蛭素高剂量组血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的含量显著升高（P＜0.01）;水蛭素各剂量组主动脉内膜增厚、VSMC增生减轻；水蛭素高、中剂量组胸主动脉组织Caspase3、Bax蛋白表达增多，Bcl-2蛋白的表达减少，水蛭素各剂量组Caspase3、Bax的mRNA不同程度降低，Bcl-2的mRNA表达显著降低（P＜0.01）,水蛭素高剂量组对胸主动脉组织Caspase3、Bcl-2、Bax的mRNA的调控最佳。结论：水蛭素可能通过调节脂质、促进Hcy诱导下异常增殖的VSMC凋亡，延缓动脉粥样硬化进展，而且可以通过Caspase3/Bax/Bcl-2凋亡信号通路有效促进高Hcy诱导的异常增殖的VSMC凋亡，为动脉粥样硬化的早期防治提供了新方向。