目的基于网络药理学、分子对接与动物实验探究柴胡龙骨牡蛎合甘麦大枣汤治疗脑卒中后抑郁的作用机制。方法利用TCMSP等数据库预测柴胡龙骨牡蛎合甘麦大枣汤活性成分及靶点；在PharmGKB等数据库检索脑卒中后抑郁疾病靶点，利用Cytoscape（v3.9.1）建立交集靶点网络，GO富集及KEGG通路分析在DAVID6.8数据库进行；运用AutoDockvina（v1.1.2）软件进行分子对接，并使用Pymol（v2.5）等软件进行可视化分析；动物实验设置空白组，模型组，盐酸氟西汀组，中药组，中药+盐酸氟西汀组，给药21d后收集各组大鼠神经行为学评分，检测脑组织内神经递质以及体内炎症因子表达，使用RT-qPCR和Westernblot法检测关键基因PPARG，MAPK3，AKT1，PIK3CAmRNA及蛋白表达。结果获得柴胡龙骨牡蛎合甘麦大枣汤活性成分225种，作用于脑卒中后抑郁靶点119个，其中关键靶点包括MAPK3，AKT1，PIK3CA，PPARG。关键通路包括MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路等生物通路。与模型组比较，中药组与中药+盐酸氟西汀组MAPK3蛋白表达降低，AKT1，PIK3CA，PPARGmRNA及蛋白表达升高（P＜0.05）。结论柴胡龙骨牡蛎合甘麦大枣汤治疗脑卒中后抑郁的作用机制可能与其抑制MAPK3表达，促进AKT1， PIK3CA， PPARG表达，减缓脑组织炎症反应和氧化应激有关。