目的：采用网络药理学、分子对接和动物实验探讨舒心安神汤治疗抑郁症的作用及机制。方法:通过TCMSP、SwissTargetPrediction、Uniprot数据库筛选舒心安神汤中的活性成分及作用靶点，采用GeneCards、OMIM、DrugBank数据库获得抑郁症疾病靶点；用Cytoscape 软件构建可视化网络，利用Venny 2.1软件筛选、收集药物与疾病的共有靶点。将筛选出的药物和疾病的共同靶点输入String数据库，获得蛋白质相互作用（PPI）网络图进一步筛选出核心靶点。于DAVID数据库中对交集基因进行GO富集和KEGG通路分析，预测其富集的信号通路并进行可视化展示，将核心靶点与相关活性成分在CB-Dock在线平台进行分子对接验证，并采用LC-MS对舒心安神汤主要化学成分进行分析鉴定。构建皮质酮诱导抑郁小鼠模型，利用行为学实验、尼氏染色、Western blotting方法进行舒心安神汤药效评估并对脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF） 、酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B， TrkB）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein， CREB） 反映突触可塑性相关蛋白的水平进行考察。结果：网络药理学预测得到舒心安神汤治疗抑郁症的潜在活性成分141个，主要为槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚、芍药苷、莫诺苷、斯皮诺素、姜辣素、等活性成分，关键靶点包括IL6、ESR1、AKT1和EGFR等，GO富集分析结果发现抑郁反应与蛋白磷酸化调控、细胞外基质激酶结合、蛋白激酶活性等相关。KEGG通路富集结果显示，舒心安神汤治疗抑郁可能通过调节PI3K-AKT、HIF-1、MAPK等信号通路发挥作用。分子对接发现芍药苷、莫诺苷、斯皮诺素、姜辣素与ESR、AKT1和BDNF结合能力较强。LC-MS鉴定出舒心安神汤中含有15种高响应化学成分，与网络药理学核心成分预测基本一致。动物实验结果表明，与模型对照组比较，舒心安神汤20.5 g/kg组的小鼠体质量、蔗糖偏好明显增加，强迫游泳时间和新奇抑制摄食实验潜伏期明显减少（P＜0.05）；尼氏染色显示模型对照组小鼠海马CA3区神经元排列欠规则，细胞周围间隙增宽，胞质内尼氏小体明显减少，而舒心安神汤20.5 g/kg组小鼠海马CA3区神经元排列较为规则，细胞周围间隙缩短，尼氏体较为丰富；Western blot检测结果表明，舒心安神汤20.5 g/kg组能明显上调小鼠海马组织Trkb、p-Akt、BDNF以及CREB蛋白表达（P＜0.05）。结论：舒心安神汤可能通过其含有的槲皮素、β-谷甾醇、芍药苷、姜辣素、斯皮诺素、等主要成分作用于ESR1、AKT1等靶基因，并影响BDNF/TrkB信号通路及下游相关蛋白等来发挥改善抑郁症的作用，其机制可能与上调BDNF、TrkB、p-AKT以及CREB蛋白，改善海马神经元可塑性有关。